Фільм «Будинок великої матусі 2» - продовження знаменитої комедії. Малкольм Тернер клянеться своїй вагітній дружині Шеррі, що буде менше працювати і більше приділяти часу сім'ї. Але злочинці не дрімають, задумуючи все більш складні і підступні злодіяння. На цей раз увагу агента привертає Том Фуллер, який нібито створив вірус для терористичної організації. Крім того колишній колега Малкольма швидше за все був убитий одним з головорізів підозрюваного бізнесмена. Приховуючи від подружжя правду про нову справу, Тернер знову одягається в образ Великої матусі і під прикриттям починає розбиратися в ситуації. Щоб бути ближче до Фуллера, Малкольм влаштовується нянею для його дітей. Він хитрістю обходить інших претенденток і займає вакантну посаду. Намагаючись вивести посібника терористів на чисту воду, Велика матуся наводить порядок в його родині, ділиться досвідом з домочадцями, відкриває їм очі на прості цінності і не раз виручає з біди. Але головне завдання залишається колишнім - виявити винних і притягнути їх до відповідальності.