Мачете вдалося вижити після своїх минулих пригод. Але тепер він на олівці у органів безпеки. На даний момент їх найбільше турбують плани лідера карального загону на ім'я Віз, що розташувався в Мексиці. Він не тільки зібрав армію запеклих бійців і націлив ядерну ракету на Вашингтон, але і планує запустити небачену до цього часу зброю в космос. Жодна зі спецслужб - ФБР, ЦРУ, АНБ та інші, не змогли нічого протиставити цьому багатому і непередбачуваному негідникові. Коли перед урядом США постає питання про вибір кандидата на роль останнього шансу на порятунок, президент і його команда зупиняються на Мачете. Воювати самотужки Мачете не доведеться. Йому допомагають і старі знайомі, наприклад Луз, і нові компаньйони, наприклад, Міс Сан Антоніо. 
Як тільки Мачете перетинає кордон Мексики, починається божевільна гонитва, що супроводжується пострілами, холодною зброєю, відрубаними кінцівками і морем крові.